第四十六章：抗真菌药与抗病毒药

一、抗真菌药

一）致病菌

浅部真菌感染（局部抗真菌药）

  • 致病菌：各种癣菌，发病率高。

深部真菌感染（全身抗真菌药）

  • 致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌等，见于免疫缺陷患者。

二）全身性抗真菌药

两性霉素 B

作用
  • 广谱 抗真菌药。对多种深部真菌有强大的抑制作用，高浓度杀菌。
作用机制
  • 与真菌细胞膜的 麦角固醇 结合，在膜上形成孔道，从而增加膜的通透性。
注意
  • 细菌不含固醇类物质，故而对细菌、立克次体、病毒无效，人体细胞含固醇类，因此对人 毒性大而严重 。
  • 滴注前：需给患者服用解热镇痛药和抗组胺药；
  • 滴注液中：加生理量的地塞米松可减轻反应；
  • 不能与氨基糖苷类药物合用，以防肾毒性。
应用
  • 主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）；
  • 静脉注射（静滴时间 > 6小时），用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等；
  • 口服给药用于肠道念珠菌感染；
  • 局部用于指（趾）甲、皮肤黏膜浅部真菌感染。
不良反应
  • 肾损害（主要中毒反应）
  • 肝损害
  • 血液系统毒性
  • 神经系统毒性

氟胞嘧啶

作用机制
  • 在体内转化为 5-FU 抑制真菌 DNA 合成 而不抑制哺乳动物细胞合成核酸，故 不良反应少 。
抗菌作用
  • 抗菌谱较两性霉素 B 窄而弱 ；
  • 单用易产生耐药。
  • 对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性。
临床应用
  • 主要与两性霉素 B 合用治疗深部真菌感染，可产生协同作用。

咪唑类和三唑类抗真菌药

代表药
  • 酮康唑、氟康唑（是酮康唑的 5~20 倍）、伊曲康唑
作用机制
  • 广谱抗真菌药。
  • 可抑制真菌细胞膜中 麦角固醇 合成，抑制真菌生长。
临床应用
  • 用于对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌感染；
  • 也可用于浅部真菌感染（如甲癣）的治疗。

特比萘芬

抗菌机制
  • 抑制细胞膜 麦角固醇 的合成。
抗菌谱
  • 对各种 浅部真菌，治癣 ，如：毛癣菌属、小孢子癣菌属、表皮癣菌属均有明显的抗菌活性，体外抗皮肤真菌活性比酮康唑高 20~30 倍，比伊曲康唑高 10 倍。
  • 对酵母菌、假丝酵母菌也有抑菌效应。
应用
  • 口服或外用 可治疗由皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣，效果较好。

卡泊芬净

抗菌作用及机制
  • 能有效抑制 β(1, 3)-D-葡聚糖 的合成，从而干扰 真菌细胞壁 的合成。
  • 有广谱抗真菌活性。

临床应用

  • 适用于治疗 念珠菌败血症 和各种 念珠菌感染 ；
  • 难治性或不能耐受其他治疗。
    • 如：两性霉素 B、两性霉素 B 脂质体制剂和（或）伊曲康唑的侵袭性曲霉病的治疗。
  • 也用于发热性中性粒细胞减少症患者真菌感染的治疗。

三）外用抗真菌药

咪康唑

  • 广谱抗真菌活性。
  • 口服吸收差，静脉给药不良反应多，故主要制成 2% 霜剂和 2% 洗剂作为外用抗真菌药。
  • 治疗皮肤癣菌或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜感染。

克霉唑

  • 仅限局部应用；
  • 治疗表浅部真菌病、皮肤黏膜或阴道假丝酵母菌感染。

二、抗病毒药

一）抗病毒药物分类

  1. 穿入和脱壳抑制剂：金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗

  2. DNA 多聚酶抑制剂：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠

  3. 反转录酶抑制剂

    • 核苷类：拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯；

    • 非核苷类：依法韦伦、奈韦拉平、地拉韦定

  4. 蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非地韦和安普那韦等

  5. 神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦、扎那米韦

  6. 广谱抗病毒药：利巴韦林、干扰素

二）病毒侵入细胞的过程及其抗病毒药对应环节作用机制

  1. 病毒吸附侵入：与病毒竞争细胞膜表面受体，阻止病毒 吸附 于宿主细胞。
  2. 病毒脱壳：阻止病毒进入宿主细胞内或抑制病毒 脱壳 。
  3. 病毒复制：抑制病毒核酸 复制 。
  4. 合成病毒核酸蛋白质：抑制病毒蛋白质的 合成 。
  5. 病毒颗粒装配成熟从细胞内释放：抑制病毒 释放及扩散 。
  6. 通过增强宿主抗病毒能力而抑制病毒。

三）常用的抗疱疹病毒药

阿昔洛韦（无环鸟苷）

同类药物
  • 伐昔洛韦、喷昔洛韦
作用特点
  • 属于鸟嘌呤核苷类似物， 抗 DNA 病毒药物 （抗非逆转录病毒）
  • 是目前最有效的抗单纯疱疹病毒（HSV）的药物之一
  • 对单纯疱疹病毒（HSV）作用强
  • 与免疫调节剂（α-干扰素）联合应用治疗乙型肝炎有效
临床应用
  • 口服或静脉注射治疗 HSV 所致感染
    • 如：疱疹性脑炎（首选）
  • 局部应用：治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹
不良反应
  • 较少。
  • 滴眼及外用可有局部轻微疼痛；
  • 静脉滴注偶有肾损伤；
  • 静脉滴注时漏出血管可致局部炎症或溃疡；
  • 口服几乎无毒，偶有发热、头痛、皮疹等。

更昔洛韦

作用特点
  • 对 HSV 及水痘-带状疱疹病毒的抑制作用与阿昔洛韦相似；
  • 对巨细胞病毒（CMV）的抑制作用强于阿昔洛韦（100 倍）。
临床应用
  • 用于防治免疫缺陷患者和免疫抑制患者的巨细胞病毒性视网膜炎等，CMV 感染。
不良反应
  • 严重，可诱发骨髓抑制，并有潜在的致癌作用。

碘苷（疱疹净）

作用特点
  • 竞争性抑制胸苷酸合成酶，干扰病毒 DNA 的复制。
  • 对 RNA 病毒无效。
临床应用
  • 全身应用对宿主有严重毒性反应。
  • 仅局部外用，治疗单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）引I起的角膜炎、结膜炎。

四）抗流感病毒药

抗病毒药作用机制

  • 金刚烷胺、金刚乙胺：作用于病毒复制早期。
    • 阻断 M2 蛋白，阻止病毒脱壳及其 RNA 的释放；
    • 通过影响血凝素干扰病毒组装。
  • 奥司他韦、扎那米韦：可对抗病毒的传播。
    • 抑制流感病毒神经氨酸酶（NA），使病毒难以从感染细胞释放。
  • 利巴韦林：抑制病毒核苷酸的合成。

临床应用

金刚烷胺
  • 特异性地抑制甲型流感病毒，用于预防和治疗甲型流感
  • 对乙型流感无效。
奥司他韦（达菲）
  • 低浓度即有效抑制病毒颗粒释放，阻抑甲型或乙型流感病毒的传播，用于治疗流行性感冒。
  • 偶见引发神经精神不良事件（NPAE)
利巴韦林
  • 抗病毒谱广，对 DNA 和 RNA 病毒均有效；
  • 对宿主毒性大（抑制宿主细胞核酸合成）；
  • 孕妇禁用！

五）抗艾滋病病毒药

齐多夫定

  • 第一个获准治疗艾滋病的药物。
  • 作用机制：竞争性抑制 RNA 反转录酶，抗 RNA 病毒药。
  • 临床应用：用于治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群。

拉米夫定

  • 作用机制同齐多夫定：核苷酸类反转录酶抑制剂
  • 对 HIV，包括对 齐多夫定耐药的 HIV 以及 乙肝病毒（HBV） 均有抗病毒作用。
  • 细胞毒性低于齐多夫定。
  • 单用易产生耐药性，主要与齐多夫定合用。

其他

  • 鸡尾酒疗法
    • 蛋白酶抑制剂
    • 非核苷类逆转录酶抑制剂
    • 核苷类逆转录酶抑制剂
  • 目前国内免费治疗的一线方案为：拉米夫定 + 司他夫定 + 奈韦拉平。

六）广谱抗病毒药

干扰素（IFN）

作用机制
  • 通过诱导机体组织细胞产生 抗病毒蛋白 而抑制病毒的复制
  • 注意：对病毒并 无直接的杀灭作用 。
临床应用
  • 生物制剂，口服无效，须注射给药。
  • 用于治疗慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型）；
  • 也可用于尖锐湿疣、生殖器疱疹及 HIV 患者的卡波济肉瘤。
剂型
  • 普通干扰素（短效）
  • 聚乙二醇干扰素（长效 PFG-IFN）两种
  • 每种又可分为 α-2a 和 α-2b
用法和疗程
  • 普通 IFN-α，皮下或肌内注射，每周 3 次或隔日 1 次。
  • PEG-IFN-α-2a，皮下注射，每周 1 次。
  • 疗程 1 年或更长。
不良反应
绝对禁忌症
  1. 妊娠（治疗期间和治疗后 6 个月内，所有育龄期妇女和男性均必须采取避孕措施）
  2. 精神病史（如严重抑郁症）
  3. 未能控制的癫痫
  4. 未戒断的酗酒/吸毒者
  5. 未经控制的自身免疫性疾病
  6. 失代偿期肝硬化
  7. 有症状的心脏病
  8. 治疗前中性粒细胞计数 < 0.1 和（或）血小板计数 < 50 × 109/L。
相对禁忌症
  1. 甲状腺疾病
  2. 视网膜病
  3. 银屑病
  4. 既往抑郁病史
  5. 未经控制的糖尿病
  6. 高血压总胆红素 > 51mmol/L