第二十九章：促凝血药和抗凝血药

一、概述

  • 凝血系统
  • 抗凝系统/纤溶系统
  • 精确的动态平衡

二、促凝血药（止血药）

一）维生素 K

分类及特点

  • 脂溶性维生素，需胆汁协助吸收
    • K1：存在于绿色植物中
    • K2：肠道细菌产生
  • 人工合成品，为水溶性维生素
    • K3
    • K4

药理作用

  • 促进肝脏合成凝血因子（II、VI、IX、X）

临床应用

  • 治疗维生素 K 缺乏引起的出血
    • 长期使用广谱抗生素
    • 梗阻性黄疽、胆瘘
    • 慢性腹泻
    • 广泛肠段切除后
    • 新生儿
  • 口服抗凝血药过量引起的出血
  • 治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛

不良反应

  • 维生素 K1 静脉注射速度过快：颜面潮红、呼吸困难、胸闷、血压剧降等
  • 维生素 K3/K4 口服：易出现胃肠道反应
  • 维生素 K3/K4 肌内注射：引起疼痛
  • 较大剂量维生素 K3：可引发新生儿、早产儿溶血性贫血和高胆红素血症等

二）氨甲苯酸和氨甲环酸

作用机制

  • 抗纤维蛋白溶解

  • 与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合，阻断纤溶酶的作用，抑制纤维蛋白凝块的裂解而止血

临床应用

  • 用于纤溶亢进所致的出血

  • 如：脏器外伤、术后的异常出血、鼻、喉、口腔局部止血，也可用于血友病的辅助治疗。

不良反应

  • 剂量过大可致血栓形成

三）记忆口诀

  • 凝血酶原缺乏症，选用 VK 来纠正

  • 凝血因子合成多，肝功不良减效果

  • 纤溶亢进出血症，氨甲环酸可纠正

  • 作用较强毒性低，血栓形成要注意

三、抗凝血药

一）概述

临床用途

  • 防止血栓的形成
  • 阻止已形成血栓进一步发展

药物

  • 注射用抗凝血药：肝素，低分子量肝素。
  • 口服抗凝血药：香豆素类：华法林。
  • 体外抗凝药：枸橼酸钠。

二）肝素

抗凝机制

  • 增强：抗凝血酶 III（ATIII）的活性
  • 靶点是 血液

抗凝特点

  • 口服无效，常静脉给药
  • 体内、体外均有抗凝作用
  • 抗凝作用：强大、迅速、短暂
  • 长期连续应用肝素会使 ATIII 耗竭，作用减弱
  • 可防止血栓形成和扩大，但对已形成的血栓无效

临床应用（危/重/急症）

  • 防治血栓栓塞性疾病
    • 如：心肌梗死、肺栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等
    • 弥漫性血管内凝血症（DIC）的高凝期
  • 体外抗凝
    • 如：用于输血、体外循环和血液透析时的抗凝。

不良反应

  • 自发性出血：毒性较低，过量易致出血（四应该）
    • 应：严格控制剂量
    • 应：严密监测凝血时间（APTT）
    • 一旦出血应：立即停药
    • 过量中毒时应用：硫酸鱼精蛋白 对抗
  • 偶见过敏反应：如发热、哮喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎

禁忌症（有出血倾向者）

  • 如：
  • 溃疡
  • 严重高血压
  • 脑出血
  • 孕妇
  • 流产
  • 外科手术后
  • 血友病患者

三）低分子量肝素(LMWHs)

代表药

  • 替地肝素、依诺肝素等。

抗凝特点

  • 对 Xa（凝血因子 10）的抑制作用强，对 IIa（凝血因子 2）的抑制作用弱；
  • 作用更强出血并发症更少、 不需监测凝血时间
  • 生物利用度高、半衰期长

四）香豆素类

常用药物

  • 华法林
  • 双香豆素
  • 醋硝香豆素（新抗凝）
  • 新双香豆素
    • 它们的作用和用途相似，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同
    • 以下以 华法林 为代表

药动学

  • 口服吸收慢而不规则（华法林因其在胃肠道吸收快而完全，故应用最广泛）
    • 很容易被其他药物影响吸收
    • 容易被肝药酶影响（诱导剂、拮抗剂）
    • 极容易被血浆蛋白结合率高的药物（比如阿司匹林）影响
  • 血浆蛋白结合率几乎 100%
  • 在肝代谢为无活性化合物，自尿中排出
  • 但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出

抗凝机制

  • 竞争性抑制：维生素 K 环氧化物还原酶
  • 阻止维生素 K 的循环再利用而产生抗凝作用

抗凝特点

  • 口服抗凝药：体内抗凝，体外无效（因为作用靶点为肝）；
  • 抗凝作用：温和、缓慢持久；
  • 对已具活性的凝血因子无作用：需待血液循环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后，才出现临床疗效，显效慢，作用维持时间长。

临床应用

  • 防治血栓性疾病
  • 急性期用肝素，再用华法林长期维持

不良反应

  • 过量易引起出血；
  • 对轻度出血者：减量或停药即可缓解；
  • 中重度出血者：应给予维生素 VK1 新鲜血或血浆对抗。

药物相互作用

  • 与广谱抗生素、药酶抑制剂，如甲硝唑、西咪替丁等合用
    • 抗凝作用增强，易出血
  • 与药酶诱导剂如巴比妥类等合用，加速华法林代谢
    • 抗凝作用减弱，易血栓形成
  • 与保泰松、甲苯磺丁脲等竞争血浆蛋白，使其游离药物浓度升高
    • 抗凝作用增加，易出血

其他

  • 华法林用药检测指标为 INR（国际标准化比值）

五）总结

六）记忆口诀

  • 血栓疾病需抗凝，肝素作用强快灵
  • 抗凝适用体内外，鱼精蛋白拮抗快
  • 双香豆素仅体内，过量中毒加维 K
  • 枸橼酸钠用体外，大量输血防低钙

四、纤维蛋白溶解药（溶栓药）

一）药物

  • 链激酶、尿激酶（非选择性）
  • 阿替普酶、瑞替普酶（选择性）

二）机制

  • 使纤溶酶原——激活为纤溶酶—溶解血栓

三）作用

  • 使已经形成的血栓溶解

四）应用

  • 静脉注射
  • 主要用于：急性血栓栓塞性疾病
    • 如：急性肺栓塞，急性心肌梗死、深静脉栓塞。
  • 只能用于窗口期（对形成已久，并已机化的血栓无效，心肌梗死不超过 6 小时）

五）不良反应和禁忌

  • 主要不良反应：
  • 出血和过敏
  • 注射部位出现血肿
  • 致死性出血

六）禁忌

  • 出血性疾病（内脏出血、出血性脑卒中、消化性溃疡等）
  • 严重高血压、糖尿病
  • 最近应用过肝素或香豆素类抗凝药物的患者
  • 外科手术患者三日内不得使用本品

五、总结

一）促凝血药（止血药）

  • 促凝血因子合成：维生素 K1
  • 促凝血因子活性：酚磺乙胺
  • 抗纤维蛋白溶解（氨甲环酸）
  • 影响血管通透性：卡巴克络
  • 蛇毒血凝酶

二）抗凝血药（抗栓药）

  • 肝素、低分子肝素（急）
  • 维生素 K 拮抗剂：华法林（慢）
  • 直接凝血酶抑制剂：达比加群酯
  • 凝血因子 X 抑制剂
    • 间接：磺达肝癸钠、依达肝素
    • 直接：XX 沙班
  • 抗血小板药：阿司匹林、双密达莫、奥扎格雷